Terapia celowana raka jelita grubego

W związku ze skomplikowaną i heterogeniczną naturą chorób nowotworowych ich lecznicze powinno być spersonalizowane. Wyjaśnienie tła genetycznego indywidualnych przypadków nowotworów i obecności pewnych biomarkerów może poprawić wyniki farmakoterapii.

Ilustruje to rak jelita grubego (CRC), w przypadku którego grupa przypadków odpowiada na terapię przeciwciałami przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), takimi jak cetuksymab, zależnie od obecności lub braku pewnych zmutowanych alleli. Uczestnicy finansowanej przez UE inicjatywy COLTHERES (Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers) zdefiniowali wrażliwość i oporność względem środków nacelowanych na szlak sygnalizacyjny EGFR w przypadku CRC.

Badacze udowodnili, że aktywacja mutacji K-ras (KRAS) jest przyczyną oporności na inhibitory EGFR u 30-40% pacjentów, lecz inne zmiany molekularne mogą powodować oporność nawet u niemal 40% innych pacjentów. Członkowie zespołu COLTHERES zbadali te mutacje i związane z nimi sygnatury ekspresji genów w celu trafniejszej identyfikacji przypadków, które opowiedzą na inhibicję EGFR.

Związek mutacji KRAS z nabytą opornością na terapie celowane przeciw CRC stwierdza się również w przypadku mutacji B-raf (BRAF). Inhibicja onkoproteiny BRAF (V600E) przez drobnocząsteczkowy lek PLX4032 (wemurafenib) jest bardzo skuteczna w leczeniu czerniaka. Natomiast cierpiący na raka jelita grubego pacjenci z tą sama zmianą onkogeniczną BRAF mają słabe rokowania i wykazują ograniczoną odpowiedź.

Badając mechanizm przyczynowy tej obserwacji, członkowie konsorcjum COLTHERES odkryli, że inhibicja BRAF powoduje szybką aktywację zwrotną EGFR, co przyczynia się do utrzymującej się proliferacji CRC. Wskazuje to również, że chorzy na nowotwory jelita grubego z mutacją BRAF mogą zyskać na terapii kombinowanej inhibitorami BRAF i EGFR.

Co ważne, członkowie konsorcjum wykryli te mutacje we krwi pacjentów kilka miesięcy przed radiograficznymi dowodami postępów choroby. Oferuje to okno czasowe do leczenia lub zapobiegania powstawaniu lekoopornych klonów komórek złośliwych.

Miarą sukcesu badania COLTHERES można być szybkie przeniesienie wyników laboratoryjnych na badania kliniczne. Badania rozpoczęto na początku roku 2011, a pierwsze, klinicznie odpowiednie dane uzyskano niecałe dwa lata temu.