Ostatnio wykazano, że kinazy z rodziny Src (SFK) mogą być ważnymi celami terapeutycznymi w chorobach nowotworowych, lecz nie zbadano dogłębnie ich zastosowania jako celów w AI oraz ID. SFK są niereceptorowymi kinazami tyrozynowymi związanymi z różnymi funkcjami biologicznymi takimi jak proliferacja komórek i inwazja nowotworowa.
Niedawne badania na genetycznie zmodyfikowanych myszach wskazują, że SFK w leukocytach są niezbędne do tworzenia modeli zwierzęcych różnych przewlekłych AI oraz ID. Bazując na tych wynikach, finansowane przez UE konsorcjum
TARKINAID (Targeting Src-family tyrosine kinases in chronic autoimmune and inflammatory diseases) ma na celu stworzenie nowatorskich inhibitorów przewlekłych AI i ID poprzez nacelowanie na SFK.
Podczas pierwszych 18 miesięcy projektu naukowcy przetestowali in vitro oraz in vivo toksyczność 13 związków wiodących, jak również ich wpływ na reakcje zapalne. Wygenerowano też nowatorską podbibliotekę składającą się z 1000 elementów, związków chemicznie pokrewnych wyjściowym 13 związkom, i przetestowano ich skuteczność wobec SFK in vitro.
Dasatynib jest znanym inhibitorem SFK. Testy umożliwiły odkrycie nowych działań in vitro, w tym inhibicji aktywacji i migracji neutrofili oraz makrofagów, jak również bardzo silnej inhibicji rozwoju osteoklastów. Odkryto efekty inhibicyjne in vivo na różnych modelach transgenicznych rozwoju zapalenia stawów, które skutkowały poprawą funkcjonowania płuc w przypadku modelu ich uszkodzenia oraz ich ochroną w przypadku modelu infekcji.
Podczas drugiej fazy projektu zidentyfikowano pięć nowych inhibitorów, które okazały się skuteczniejsze niż dasatynib zarówno w badaniach in vitro jak i in vivo. W badaniach nad różnymi związkami odkryto, że C2 ogranicza nadwrażliwość kontaktową, natomiast bosutynib nie jest tak skuteczny jak C2 czy dasatynib.
Przy użyciu transgenicznych myszy uczestnicy projektu TARKINAID odkryli nowe funkcje szpikowych SFK Hck, Fgr oraz Lyn w generowaniu środowiska zapalnego.
Wyniki badania jak dotąd zostały zaprezentowane na kilku międzynarodowych spotkaniach i w ponad 20 publikacjach naukowych.
W tym projekcie po raz pierwszy w Europie przyjęto kompleksowe podejście do walidacji użycia inhibitorów SFK jako leków przeciwzapalnych podczas przewlekłego zapalenia in vivo. Projekt umożliwi stworzenie całkowicie nowych, drobnocząsteczkowych inhibitorów jako doustnych leków przeciwzapalnych.
