Koniec sklejania się komórek nowotworowych

E-kadheryna powstaje na powierzchni komórek nabłonkowych w wielu organach, w tym płucach, układzie pokarmowym i jądrach. Odpowiada ona za integralność tkanek śluzówki, które stanowią pierwszą linię obrony przed toksycznymi cząsteczkami obecnymi w środowisku.

Kiedy kadheryny wiążą się ze sobą, tworząc dimery, "wymieniają się" nićmi w tzw. domenach przylegania. Polega to na wprowadzeniu konserwatywnego tryptofanu do kieszeni akceptora partnerskiej cząsteczki tworzącej dimer, co powoduje połączenie ze sobą dwóch podobnych cząsteczek. W ramach finansowanego ze środków UE projektu DETACH (Destabilization of the epithelial tissue architecture by competition with E-cadherin homo-dimer formation: small molecule-induced disruption of the epithelium integrity and functions) badano dynamikę molekularną tego procesu przylegania.

Celem projektu DETACH było określenie rentgenowskich struktur krystalograficznych E-kadheryny i innych kadheryn w kompleksie zawierającym zanieczyszczenia środowiskowe, takie jak policykliczne węglowodory aromatyczne. Związki te są podobne pod względem strukturalnym i chemicznym do łańcucha bocznego tryptofanu i mogą wiązać się z kieszenią akceptora, potencjalnie pogarszając integralność tkanki nabłonkowej. Choć nie udało się uzyskać złożonych struktur, które potwierdziłyby istnienie takiego mechanizmu, przy okazji określono z wysoką rozdzielczością strukturę krystaliczną rodzimej P-kadheryny. Należąca do klasycznej rodziny kadheryn P-kadheryna nie była wcześniej scharakteryzowana strukturalnie i pełni ona rolę w kilku chorobach, w tym raku.

Badano także strukturę wiązania E-kadheryny z metalami ciężkimi. Kadheryny są cząsteczkami zależnymi od wapnia. Po zastąpieniu tego metalu zanieczyszczającym metalem ciężkim, np. rtęcią (Hg2+) lub miedzią (Cu2+), integralność nabłonka ulega zaburzeniu. Naukowcy nie byli w stanie określić struktury krystalicznej kadheryn, w których dokonano zamiany metali. Wyniki badania sugerują jednak, że podstawienie metalu ciężkiego pogarsza funkcję i zaburza fałdowanie.

W ramach projektu DETACH badano także bibliotekę około 30 małych cząsteczek (peptydomimetycznych), wybranych przez zespół pod kątem wiązania z kieszenią akceptora kadheryny i modulacji ich właściwości przylegania. Jest to jedna z pierwszych prób stworzenia małych cząsteczek, które będą celowane w połączenia między dimerami, zidentyfikowanymi przy pomocy analizy struktury krystalicznej.

Dwa z wybranych związków skutecznie hamowały przyleganie E-kadheryny, nawet w stężeniu rzędu kilku mikromoli. Jeden z tych peptydów udało się poddać kokrystalizacji z E-kadheryną. Osiągnięcie to toruję drogę ku opartemu na strukturze projektowaniu leków oraz stworzeniu inhibitorów kadheryny jako potencjalnych leków przeciwnowotworowych.

Związki uzyskane w projekcie DETACH mogą zostać wykorzystane do badania procesów komórkowych i stworzenia nowych modulatorów przylegania komórek. Do ich zastosowań należą innowacyjne metody diagnostyczne i terapeutyczne przeciwko określonym rodzajom raka.