Neuroprzekaźniki a choroby neurodegeneracyjne

Objawy choroby Parkinsona są wynikiem obumierania komórek dopaminowych w mózgu i spadku koncentracji enzymu hydroksylazy tyrozyny (TH). TH jest kluczowym enzymem, katalizującym konwersję L-tyrozyny do L-3,4-dihydroksyfenyloalaniny (L-DOPA). L-DOPA jest z kolei przekształcana do dopaminy – prekursora dla pozostałych neuroprzekaźników katecholamin i hormonów w mózgu i tkankach neuroendokrynnych. Spadek TH wiąże się również z innymi chorobami neuropsychiatrycznymi, takimi jak choroba maniakalno-depresyjna, schizofrenia lub dystonia z dobrą odpowiedzą na L-dopę.

Finansowany przez UE projekt THERAPY OPTIONS THD (Neurotransmitter synthesis disorders: Towards a therapeutic correction) był poświęcony lepszemu poznaniu procesów regulacji TH. Naukowcy skoncentrowali się na wpływie fosforylacji TH i jej wiązaniu z białkami partnerskimi i błonami komórkowymi. Fosforylacja TH jest złożonym procesem, wpływającym na cztery różne reszty. Aby zrozumieć rolę każdego miejsca fosforylacji, scharakteryzowano lokalizację komórkową różnych fosforylowanych form TH.

Analiza metodą mikroskopii konfokalnej ujawniła wspólne rozmieszczenie każdej fosforylowanej formy z różnymi białkami partnerskimi w hodowlach linii komórek neuroendokrynnych i komórek nerwiaka, jak również w ludzkich neuronach dopaminergicznych. Badacze zidentyfikowali konkretne i wyraźne różnice w lokalizacji podkomórkowej każdej formy TH. Ponadto, zastosowanie metod biofizycznych, takich jak impedancja komórka-substrat i cytometria przepływowa, umożliwiło analizę wpływu TH na syntetyczne błony komórkowe.

I wreszcie badanie przesiewowe biblioteki związków farmakologicznych metodą różnicowej fluorymetrii skaningowej doprowadziło do zidentyfikowania 17 związków wchodzących w interakcje z TH. Związki te badano w TH typu dzikiego oraz w mutacjach TH związanych z zaburzeniem neurologicznym w postaci niedoboru TH (THD). We wszystkich przypadkach związki te chroniły przed uwarunkowaną czasowo utratą aktywności. Dwa spośród zidentyfikowanych związków skutkowały wzrostem aktywności TH w komórkach stransfektowanych TH typu dzikiego lub mutacjami związanymi z THD bez wpływu na ustalony stan poziomu białka TH.

Pogłębienie wiedzy o mechanizmach wpływających na regulację syntezy TH i dopaminy stanowi ważny krok w kierunku rozwiązania problemu chorób spowodowanych dysfunkcją TH.