Metabolizm w nowotworach złośliwych

Komórki nowotworowe mogą modyfikować swój metabolizm, aby proliferować i przystosowywać się do stresujących warunków środowiskowych. W wielu przypadkach komórki nowotworowe przystosowują się do produkcji adenozynotrójfosforanu (ATP) poprzez glikolizę zamiast w fosforylacji oksydacyjnej. Ta zmiana jest nazywana efektem Warburga.

Pirogronian jest ważnym metabolitem, który gra rolę w przełączaniu między glikolizą w cytozolu a fosforylacją oksydacyjną w mitochondriach. Celem finansowanego przez UE projektu "Involvement of mitochondrial pyruvate carrier in tumorogenesis" (IMPACT) było zbadanie właściwości funkcjonalnych mitochondrialnego przenośnika pirogronianowego (MPC) w komórkach zdrowych i nowotworowych.

MPC przenosi pirogronian do mitochondrium, jeśli nie jest on zredukowany do mleczanu poprzez dehydrogenazę mleczanową. Naukowcy postawili hipotezę, że nieprawidłowa aktywność MPC w komórkach nowotworowych wywołuje, przynajmniej częściowo, efekt Warburga.

Naukowcy stworzyli metodami inżynierii genetycznej biosensor, bazujący na rezonansowym przeniesieniu energii wzbudzenia bioluminescencji (BRET) do monitorowania aktywności MPC. Po uzyskaniu potwierdzenia słuszności koncepcji użycia biosensora, określono aktywność MPC w licznych komórkach zarówno zdrowych jak i nowotworowych. Wygenerowano linie komórkowe o stabilnej ekspresji sensora MPC BRET. Te doświadczenia pozwoliły zwalidować funkcjonalność sensora BRET.

Członkowie projektu IMPACT zaobserwowali wzrost aktywności MPC w komórkach zdrowych i nowotworowych, w odpowiedzi na pirogronian. Nie zaobserwowano takiej zmiany w komórkach nowotworowych, których jedynym źródłem węgla była glukoza. Te wyniki sugerują, że główną przyczyną efektu Warburga w rożnych rodzajach guzów są zmiany w szlakach metabolicznych związane ze zwiększonym napływem pirogronianu.

Nowatorskie oznaczenie BRET pozwala na identyfikację mechanizmów przeciwdziałających transportowi pirogronianu do mitochondriów. Białka zaangażowane w ten proces mogą być nowymi celami terapeutycznymi w leczeniu nowotworów.