Podłoże molekularne pląsawicy Huntingtona

Pląsawica Huntingtona jest chorobą genetyczną, wywołującą zaburzenia neuronów ruchowych. Jest spowodowana zwiększeniem liczby powtórzeń trzech kolejnych nukleotydów w genie huntingtyny, co prowadzi do wytworzenia białka toksycznego dla komórek nerwowych. Zmutowane białko jest też przyczyną agregacji białek i nieprawidłowej odpowiedzi na uszkodzenia DNA.

Coraz więcej danych wskazuje, że zwiększenie liczby trójek nukleotydowych skutkuje powstawaniem małych RNA, toksycznych dla neuronów. Dokładny mechanizm toksyczności RNA nie jest jednak znany.

Zważywszy na udział mechanizmów reakcji na uszkodzenia DNA w patogenezie pląsawicy, naukowcy z finansowanego przez UE projektu "Small RNA toxicity and DNA damage response in Huntington's disease" (RNANEUROTOX) badali, czy małe RNA aktywują te mechanizmy powodując ciężką neurotoksyczność. Głównym celem było wyjaśnienie zależności między tymi dwoma procesami.

Prace badawcze były nakierowane na znalezienie dowodów na aktywowanie przez RNA zmutowanej huntingtyny reakcji na uszkodzenie DNA w kulturach komórkowych. W tym celu naukowcy pozyskali komórki nerwowe i wprowadzili do nich RNA zmutowanej huntingtyny. Przeprowadzili następnie analizę macierzową zmian w ekspresji genów odpowiedzi na uszkodzenia DNA, jak również genów, o których wiedziano wcześniej, że ulegają obniżonej ekspresji w zmienionych chorobowo obszarach mózgu u pacjentów z pląsawicą. Aby dodatkowo potwierdzić związek toksyczności RNA z powstawaniem uszkodzeń DNA naukowcy zahamowali szlaki odpowiedzi na uszkodzenia DNA.

Łącznie wyniki projektu RNANEUROTOX przyczynią się do lepszego zrozumienia mechanizmów molekularnych leżących u podłoża pląsawicy Huntingtona. Uzyskana wiedza może pomóc lepiej zrozumieć również inne zaburzenia i opracować nowatorskie interwencje terapeutyczne.