Jak przeciwdziałać wytwarzaniu nieprawidłowych białek w komórkach

Wytwarzanie białek w komórce jest obarczone potencjalnymi błędami i w związku z tym istnieje wiele mechanizmów je minimalizujących. Kiedy informacja z DNA ulega transkrypcji na matrycowy RNA (mRNA) swoisty dla danego białka, włącza się jeden z takich mechanizmów bezpieczeństwa: rozpad mRNA za pośrednictwem kodonu nonsensownego (NMD). Mechanizm NMD zapobiega potencjalnym problemom spowodowanym przez wadliwe białka. Jego zadaniem jest wykrywanie i niszczenie mRNA, które są zbyt krótkie i produkują obcięte białko.

W związku z kluczową rolą NMD w rozwoju zarodka, zaburzeniach genetycznych i tworzeniu guzów, może on znaleźć zastosowanie w medycynie. W tym celu potrzeba jednak więcej wiedzy o tych mechanizmach. W projekcie "Functional and structural analysis of the mammalian nonsense-mediated mRNA decay pathway" (NMDPATHS) badano więc mechanizmy molekularne NMD.

NMD wymaga do funkcjonowania kompleksu białek Smg5–Smg7, który umożliwia jednocześnie rozpoznawanie nieprawidłowego mRNA i stanowi maszynerią niszczącą je. Naukowcy z projektu NMDPATHS odkryli, że Smg5–Smg7 musi pozostać nienaruszony, aby wiązać się z efektorem białka Upf1.

Istnieje kilka mechanizmów zapewniających skuteczny i wydajny rozkład docelowych mRNA. Należy do nich deadenylacja, cięcie endonukleolityczne i usuwanie czapeczki. Badacze sprawdzili molekularne warunki niezbędne do deadenylacji, będącej najczęściej pierwszym etapem degradacji mRNA.

Wyniki pokazały, że dwa białka w ludzkim subkompleksie CCR4-NOT, niezbędne dla platformy dokującej, fałdują jednocześnie celem uzyskania prawidłowego kompleksu zapewniającego punkty styku między białkami w CCR4-NOT. Wydawało się dotychczas, że struktura białek CNOT2 i CNOT3 jest elastyczna i bezpostaciowa.

Jednakże badania struktury krystalicznej kompleksu PAN2–PAN3 ujawniły niezwykłą asymetrię kompleksu będącą wynikiem wiązania między tymi dwoma białkami. Poza działaniem jako efektor potranskrypcyjne, kompleks PAN2–PAN3 jest również ważny w regulacji ilości mRNA we wszystkich komórkach.

Wyniki projektu są niezwykle obiecujące i mogą pomóc w tworzeniu terapii licznych chorób wynikających z braku kontroli jakości na etapie mRNA. Zbadanie powyższych szlaków pozwoliło lepiej zrozumieć, jak zapewniana jest dokładność wytwarzania białek w komórkach.