Nowe mutacje w komórkach czerniaka

Czerniak złośliwy dający przerzuty wiąże się ze złymi rokowaniami i wprawdzie wykazano skuteczność kliniczną inhibitorów zmutowanych kinaz BRAF, jednak nabyta lekooporność ogranicza potencjał terapeutyczny tej strategii. Jednakże odkrycie mutacji decydujących o transformacji jest procesem złożonym z racji występowania licznych nieszkodliwych mutacji spowodowanych narażeniem na promieniowanie ultrafioletowe.

Chcąc znaleźć rozwiązanie tego problemu naukowcy z finansowanego przez UE projektu "Gene discovery in melanoma progression and therapeutic resistance" (MELANOMA GENES) prowadzili badania na modelach tej choroby u zwierząt. Stosowano myszy transgeniczne z ludzkim zmutowanym białkiem BRAF w melanocytach, u których występowała nadmierna pigmentacja skóry i dochodziło do tworzenia się czerniaków.

Długi okres latencji przed rozwojem nowotworu u tych myszy stwarzał idealne warunki do prowadzenia badań przesiewowych mutacji wywołujących chorobę. Naukowcy hodowali myszy razem z myszami będącymi nosicielami transpozonu Sleeping Beauty, fragmentu DNA, który może zmieniać swoje położenie w genomie. Obserwowali znaczące przyspieszenie w tworzeniu się guza i analizowali miejsca, w które przemieścił się transpozon, aby ustalić, które geny były odpowiedzialne za to zjawisko.

Stworzono listę genów o potwierdzonym znaczeniu dla rozwoju czerniaka. Najczęściej obserwowano zmiany w genie enhancerra białka Polycomb 1 (EPC1) i zważywszy na jego znaczenie w rozwoju innych nowotworów, naukowcy postanowili zbadać bardziej szczegółowo jego znaczenie jako supresora rozwoju czerniaka. Supresja ekspresji EPC1 znacząco hamowała namnażanie i transformację komórek czerniaka.

Ponadto konsorcjum poszukiwało genów odpowiedzialnych za lekooporność. Podawano myszom z czerniakiem inhibitor BRAF i czekano na rozwój lekoopornych guzów. Sekwencjonowanie genomu pozwoliło zidentyfikować osiem loci, w których powstały mutacje wskutek leczenia. Ocena czynnościowa tych genów wskazuje na udział szlaku PI3K w rozwoju lekooporności.

Oprócz dostarczenia fundamentalnej wiedzy na temat genetyki rozwoju czerniaka, wyniki projektu MELANOMA GENES mają również duże znaczenie kliniczne. Oczekuje się, że przyspieszą badania nad tworzeniem leków na czerniaka nowej generacji zwiększających skuteczność leczenia i ograniczających ryzyko lekooporności.