Chemia plus biologia równa się skuteczniejsza walka z rakiem

Połączenie chemii syntetycznej i biologii jest doskonałym sposobem na badanie cząsteczek biologicznych uczestniczących w procesach patologicznych. Umożliwia też opracowywanie leków zgodnie z odpowiednimi celami biologicznymi.

Biochemicy zainicjowali finansowany ze środków UE projekt "Using chemical-biology to synthesis and study nuclear receptor proteins" (CHEMBIONMR), aby poznać niektóre cząsteczki i ich elementy odgrywające istotną rolę w raku piersi. Głównym przedmiotem prac były receptory estrogenowe. Około 75% wszystkich przypadków raka piersi jest ER-pozytywnych.

Potranslacyjne modyfikacje (PTM) cząsteczek zachodzą po przełożeniu przez rybosomy kodu informacyjnego RNA na konkretne łańcuchy aminokwasów. Pełnią one ważną rolę w późniejszym funkcjonowaniu wielu cząsteczek i stanowią ważne cele terapii lekowych. Są także istotne dla działania receptorów estrogenowych.

Aż do niedawna syntezowanie dokładnie zdefiniowanych struktur receptorów estrogenowych zawierających PTM było dość trudne. Uczestnicy projektu CHEMBIONMR dokonali tego, wprowadzając PTM z jednej strony domeny wiążącej ligandy receptorów estrogenowych, czyli obszaru na receptorze wiążącego estrogen. Aby sprawdzić wpływ PTM na działanie receptora estrogenowego, uczeni wprowadzili sondę fluorescencyjną w odpowiedniej lokalizacji.

Wykorzystano szereg technik biofizycznych (polaryzacja fluorescencyjna, dichronizm kołowy i magnetyczny rezonans jądrowy) oraz dynamicznych symulacji molekularnych. Wyniki badań wskazują na istnienie zależnego od PTM (fosforylacja) ale niezależnego od ligandów szlaku aktywacji receptorów estrogenowych.

Jest to szczególnie ważne, jeśli chcemy zrozumieć, dlaczego niektóre postacie raka piersi są ER-negatywne i oporne na lek tamoksyfen. Tamoksyfen jest antagonistą receptorów estrogenowych, czyli cząsteczką podobną do estrogenu, ale konkurującą z nim na miejscu wiążącym ligandy ER. Podawanie tamoksyfenu może w niektórych przypadkach nie powodować zmniejszenia progresji nowotworu, ponieważ aktywowanie receptorów estrogenowych zależy od fosforylacji receptora, a nie wiązania ligandu.

Dzięki projektowi CHEMBIONMR lepiej rozumiemy raka piersi i mechanizmy aktywacji receptorów estrogenowych, które mogą stanowić cel w jego terapii. Ponadto powstały ważne narzędzia do badania PTM, które mają bardzo istotne znaczenie dla przekazywania sygnałów w komórkach i działania cząsteczek. Wyniki tych badań mają pozwolić na lepsze poznanie procesów patologicznych oraz opracowanie nowych terapii przynoszących ulgę milionom ludzi na całym świecie.